Medisinske forhold ved Loeys-Dietz' syndrom

​Diagnosekoder

ICD-10 kode: Q87.5, OMIM: 609192, 610168, 613795, 614816, 615582

Beskrivelse

Loeys-Dietz' syndrom er en av flere genetiske bindevevssyndromer. Ved Loeys-Dietz' syndrom er det primært økt risiko for komplikasjoner fra pulsårene (2). Noen personer får symptomer tidlig og blir diagnostisert i barneårene. Mange får diagnosen først i voksen alder, eller som følge av at en slektning har blitt diagnostisert. Medisinsk behandling og oppfølging har som mål å forebygge og lindre symptomer. Det finnes ingen helbredende behandling ved Loeys-Dietz' syndrom .

Forekomst

Det finnes ingen gode studier av forekomst av Loeys-Dietz' syndrom og forekomst oppgis ukjent i dag (3). Én artikkel antyder  forekomst til å være 1 person per 50.000 innbyggere(2). TRS kjenner i august 2015, 40 personer med Loeys-Dietz' syndrom , flest med type 2.

Årsak

Flere gener er involvert i dannelsen av kroppens bindevev. En mutasjon (forandring) i et av disse genene, kan medføre at proteinproduktet som dannes blir endret. Dette kan igjen medføre at bindevevets egenskaper påvirkes.

I 2006 kom en artikkel som deler Loeys-Dietz' syndrom i type 1 og type 2 (4). Begge typer kan skyldes mutasjoner i TGFBR1 eller TGFBR2. Senere er flere gener beskrevet å kunne gi Loeys-Dietz' syndrom  (5), og per i dag (2016) kjenner man 5 forskjellige gener (6): TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 og TGFB3.

Arvelighet

Loeys-Dietz' syndrom følger autosomal dominant arvegang (3). Det vil si at når en av foreldrene har tilstanden, er det 50 % sjanse for at hvert av barna arver mutasjonen, og dermed risiko for å utvikle sykdommen. Dersom det påvises sykdomsgivende mutasjon hos et familiemedlem, bør det tilbys genetisk veiledning, slik at andre i familien også får undersøkt om de har mutasjonen. I en artikkel rapporteres at ca 75 % av de som får påvist Loeys-Dietz' syndrom er nyoppståtte tilfeller (3). Dette tallet vil antagelig endre seg når flere pårørende etter hvert blir undersøkt for familiens mutasjon.

Symptomer og funn

Loeys-Dietz' syndrom gir stor risiko for utvidelse av deler av store og mellomstore pulsårer, med risiko for sprekk av pulsåren. Ved CT- og MR-undersøkelse kan det hos mange påvises «krøllete pulsårer» (tortuos arteries), unormalt lange og slyngede pulsårer, oftest i hals og lysker (3,5). I tillegg er det beskrevet en serie forandringer i ulike organer. Disse forandringene kan forekomme hos mennesker med syndromet, men forekomsten er usikker.

I litteraturen angis det at mange dør tidlig grunnet akutte hjerte-kar-hendelser. Det er viktig å huske på at det er de dårligste pasientene som blir beskrevet først. Etter hvert som gruppen blir bedre undersøkt, vil også mildere former bli beskrevet.

Hjerte/kar:

Økt risiko for medfødte hjertefeil og klaffefeil, hjerneblødning, atrieflimmer (beskrevet spesielt ved SMAD3-mutasjoner) og hypertrofi av venstre ventrikkel (forstørret hjerte) (3,5).

Skjelett:

De fleste er normalt høye, men noen har lange lemmer i forhold til kroppen. Noen blir født med hofteluksasjon, klumpfot og noen er hypotone (slappe) ved fødselen. Fuglebryst, traktbryst, skoliose og kyfose (skjevstillinger i ryggen), instabilitet i nakken (5,7) (spesielt Loeys-Dietz' syndrom type 1 og type 2) og spondylolistese (forskyving av ryggvirvler), og plattfothet er rapportert.  Noen, men ikke alle, har overbevegelige ledd. Noen få er beskrevet å ha nedsatt bevegelighet i enkelte ledd (kontrakturer). En del har strekkmerker, noen brede og meget uttalte. Hos noen er det funnet lav bentetthet (benskjørhet), økt bruddtendens, forsinket bruddtilheling, tidlig artrose (ved SMAD3-mutasjoner), degenerasjon av mellomvirvelskiver og meniskskader (3,5). 

Ansikt/hode:

Økt forekomst av ganespalte og bred eller spaltet drøvel, craniosynostose (benet lukning av en eller flere av «sømmene», «suturene» mellom skallebenene), ansikts-asymmetri, høy/smal gane, bittvansker og tannproblemer (3,5).

Mage/tarm:

Noen nyere artikler beskriver økt forekomst av vekslende forstoppelse og løs avføring (irritabel tarm), inflammatorisk tarmsykdom og matallergier og matvareintoleranser (5).

Hud og hinner:

Tynn, gjennomskinnelig hud med synlig åretegning, mest på bryst, rygg og bak, økt tendens til blåmerker, strekkmerker, atrofiske arr og forsinket sårtilhelning (3,5).

Øye:

Blålig sklera (bindehinne), netthinneløsning og katarakt (grå stær), nærsynthet, skjeling og nedsatt syn (3,5).

Lunger:

Økt forekomst av blærer i lungene med risiko for pneumothorax ("punktert lunge"), restriktiv lungesykdom (redusert pustevolum), søvnapnoe (pustestopp under søvn), lungearterie-dilatasjon (utvidelse) (5).

Nevrologi:

Dural ektasi (utvidelse av den harde hinnen rundt ryggmargskanalen) (6), hydrocephalus (vannhode) og chiari-malformasjon (nedre del av lillehjernen ligger ned i det store hullet i bunnen av hodet) forekommer hos noen.

Diagnostikk

For å stille diagnosen kreves en kombinasjon av følgende: (3)

  • Familiehistorie
  • Karakteristiske kliniske funn
  • Genetiske undersøkelser
  • MR/CT av kar, hode, hals, bryst, mage, korsrygg, bekken
  • Ekkokardiografi

Behandling og oppfølging

Under beskrives anbefalt behandling og oppfølging ved Loeys-Dietz' syndrom (3,5)

Medisiner

  • Streng blodtrykkskontroll med medisiner (beta-blokkere, ACE-hemmere, AT-II-blokkere).
  • Forebygge bakteriell endokarditt (bakterier setter seg fast på kanten av hjerteklaffer.)
  • Unngå eller forsiktighet ved bruk av medisiner som kan ha negativ virkning på hjerte og kar:
    • Slimhinneavsvellende midler (obs! finnes i mange reseptfrie nesesprayer)
    • ADHD-medisiner
    • Triptaner (medisiner mot migrene)
    • NSAID (betennelsesdempende)

Kirurgi

Operasjon av utvidede områder av pulsårer inklusive aorta (hovedpulsåren) gjøres forebyggende etter individuell vurdering for å hindre sprekk av pulsåren (3,5,8). Sammenliknet med mennesker med Marfans syndrom, ønsker man å operere ved mindre diameter av pulsårer/aorta. Som gruppe tåler personer med Loeys-Dietz' syndrom operasjoner i pulsårene godt.

Det er viktig å sjekke instabilitet i nakke (atlantoaxial instabilitet) før anestesi. Dette undersøkes med røntgenbilder i full strekk og full bøy (fleksjons-ekstensjonsrøntgen).

Barn og aortakirurgi:

Følgende anbefalinger gjelder for aortakirurgi hos barn (3)

    • Vente til annulus er minst 2cm
    • Ved langsom progresjon, lite funn knyttet til ansiktstrekk og manglende familiehistorie, vent til 4 cm
    • Ved rask progresjon, typiske ansiktstrekk og familiehistorie bør tidlig operasjon vurderes

Voksne og aortakirurgi :

Følgende anbefalinger gjelder for aortakirurgi hos  voksne(3,5,8,9)

    • Aortarot >4 cm eller > 0,5 cm vekst i året
    • Aortabue følges nøye, vurdere operasjon> 4 cm
    • Aorta descendens: 4,0 - 4,5cm eller vekst > 1 cm på et år.


Anbefalt oppfølging av hjerte/kar

Følgende oppfølging av hjerte/ kar er anbefalt: (3,5)

    • Ekkokardiografi årlig, oftere ved behov
    • MR (CT) av hode, hals, bryst, mage og bekken, årlig / hvert 2. år avhengig av funn
    • Oppfølging av arytmier i henhold til vanlige retningslinjer
    • Vurdere forebyggende kirurgi hos thoraxkirurg. Det anbefales rutinemessig henvisning til thoraxkirurgisk avdeling for vurdering/oppfølging ved diagnosetidspunkt og deretter individualisert kontroll avhengig av om det er funnet utvidede pulsårer eller ikke.

Andre komplikasjoner

Følgende komplikasjoner kan også forekomme ved  Loeys-Dietz' syndrom (3,5)

    • Ruptur (sprekk) av milt eller tarm
    • Prolaps av tarm, livmor, blære
    • Brokk
    • Åreknuter
    • Nedsatt stabilisetet i nakke (7)

Oppfølging i forbindelse med svangerskap

Følgende oppfølging anbefales ved svangerskap (5,10,11)

    • Genetisk veiledning i forkant av planlagt graviditet
    • Ved utvidet aorta ascendens vurderes klaffebevarende kirurgi før svangerskap
    • Ekkokardiografi, evt. MR straks graviditet er erkjent
    • Videre oppfølging med ekkokardiografi og/eller MR avhengig av hvilke forandringer i arterier som er funnet
    • AT-II-blokkere tas bort før svangerskapet, betablokkere anbefales
    • Økt risiko for aortadisseksjon, arterieruptur, blæreruptur
    • Svangerskap anses som høyrisiko, og krever tett oppfølging. Oppfølging og fødsel skal foregå på universitetssykehus.

Ved behov kan det henvises til Nasjonal behandlingstjeneste for hjertesyke gravide ved Oslo Universitetssykehus for vurdering og oppfølging.

Ressurser og fagmiljøer

Referanser

Loeys BL, Chen J, Neptune ER, Judge DP, Podowski M, Holm T, et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nature genetics. 2005;37[3]:275-81.

2. Colombi M, Dordoni C, Chiarelli N, Ritelli M. Differential diagnosis and diagnostic flow chart of joint hypermobility syndrome/ehlers-danlos syndrome hypermobility type compared to other heritable connective tissue disorders. American journal of medical genetics Part C, Seminars in medical genetics. 2015;169c[1]:6-22.

3. Loeys BL, Dietz HC. Loeys-Dietz Syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, et al., editors. GeneReviews[R]. Seattle [WA]: University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. All rights reserved.; 1993.

4. Loeys BL, Schwarze U, Holm T, Callewaert BL, Thomas GH, Pannu H, et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. The New England journal of medicine. 2006;355[8]:788-98.

5. MacCarrick G, Black JH, 3rd, Bowdin S, El-Hamamsy I, Frischmeyer-Guerrerio PA, Guerrerio AL, et al. Loeys-Dietz syndrome: a primer for diagnosis and management. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2014;16[8]:576-87.

6. Aida M, Gillis E, Morisaki H,  Verhagen j et al. Mutations in TGF-β Ligand, TGFB3, Cause Syndromic Aortic Aneurysms and Dissections. J Am Coll Cardiol 2015;65:1324-36

7. Fuhrhop SK, McElroy MJ, Dietz HC, 3rd, MacCarrick GL, Sponseller PD. High prevalence of cervical deformity and instability requires surveillance in Loeys-Dietz syndrome. J Bone Joint Surg Am. 2015;97[5]:411-9.

8. Williams JA, Hanna JM, Shah AA, Andersen ND, McDonald MT, Jiang YH, et al. Adult surgical experience with Loeys-Dietz syndrome. Ann Thorac Surg. 2015;99[4]:1275-81.

9. Aalberts JJ, van den Berg MP, Bergman JE, du Marchie Sarvaas GJ, Post JG, van Unen H, et al. The many faces of aggressive aortic pathology: Loeys-Dietz syndrome. Netherlands heart journal : monthly journal of the Netherlands Society of Cardiology and the Netherlands Heart Foundation. 2008;16[9]:299-304.

10. Cronin J, Bazick Cuschieri H, Dong X, Oswald G, Russo M, Dietz H, et al. Anesthesia considerations for cesarean delivery in a patient with Loeys-Dietz syndrome. A & A case reports. 2015;4[4]:47-8.

11. Gutman G, Baris HN, Hirsch R, Mandel D, Yaron Y, Lessing JB, et al. Loeys-Dietz syndrome in pregnancy: a case description and report of a novel mutation. Fetal Diagn Ther. 2009;26[1]:35-7.

Sist faglig oppdatert oktober 2015.

Fant du det du lette etter?
Tilbakemeldingen vil ikke bli besvart. Ikke send personlig informasjon, for eksempel epost, telefonnummer eller personnummer.