Sticklers syndrom

Det brukes flere ulike diagosebetegnelser (6,7):

IC​D-10

• Q87.0: Sticklers syndrom.
• Q 87.5: Sticklers syndrom type 1,2,3,4 og 5.
• Q15.8: Sticklers syndrom type 1 og 2.

OMIM

• 108300 Sticklers syndrom type 1
• 609508 Sticklers syndrom type 1, okulær
• 604841 Sticklers syndrom type 2
• 184840 OSMEDA, tidligereSticklers syndrom type 3
• 614134 Sticklers syndrom type 4
• 614284 Sticklers syndrom type 5

OR​PHA

• 828: Sticklers syndrom
• 90563: Sticklers syndrom type 1 (COL2A1)
• 90564: Sticklers syndrom type 2 (COL11A1)
• 166100: Sticklers syndrom type 3/OSMEDA (COL11A2)
• 250984 Sticklers syndrom type 4 og 5 (COL9A1, COL9A2) (7)
• Sticklers type 6 har ingen Orpha-kode eller OMIM-kode

Det finnes flere undertyper av Sticklers syndrom (6,8):

Sticklers​ syndrom type 1

Vanligste type.  Forårsaket av genforandring (sykdomsgivende sekvensvariant) i genet COL2A1.

Sticklers syndr​om type 1, okulær type

Forårsaket av sykdomsgivende variant i et bestemt avsnitt (ekson 2) i COL2A1.  Gir øyefunn som ved Sticklers type 1, men få eller ingen endringer i andre organer (9).

Sticklers syndrom ​type 2

Forårsaket av sykdomsgivende variant i genet COL11A1.

Sticklers sy​ndrom type 2, recessiv

Sjelden, vikende (recessiv) variant av Sticklers syndrom forårsaket av sykdomsgivende variant i genet COL11A1.

Sticklers s​yndrom type 3

Forårsaket av sykdomsgivende variant i genet COL11A2.  Omtales fortsatt som Sticklers type 3 i en del litteratur, men som OSMEDA i OMIM.

Sticklers s​yndrom type 4

Sjelden, vikende (recessiv) tilstand forårsaket av sykdomsgivende variant i genet COL9A1 fra begge foreldre.

Sticklers s​yndrom type 5

Sjelden, vikende (recessiv) tilstand forårsaket av sykdomsgivende variant i genet COL9A2 fra begge foreldre.

Sticklers synd​rom type 6

Sjelden, vikende (recessiv) tilstand forårsaket av sykdomsgivende variant i genet COL9A3 fra begge foreldre.

Sticklers s​yndrom ukjent type

Noen har kliniske funn forenlig med Sticklers syndrom uten funn i gener som er kjent for å gi Sticklers syndrom i dag.

• Pierre Robin sekvens finnes hos ca 1 av 4 med Stickler (10,11):
• Liten, tilbaketrukket underkjeve (mikro-/retrognati).
• Tilbakefall av tungen til svelget (glossoptose) som kan medføre:
• Alvorlige pustevansker som krever tett oppfølging.
• Alvorlige spise- og svelgevansker. 
• Sure oppstøt (refluks) av mageinnhold til spiserøret hos noen (12)
• Bakre ganespalte.
• Bred eller flat nesebro
• Tilbakeliggende mellomansikt med avflatede kinnbein
• Kort nese med fremovervendte nesebor
• Spaltet eller kort bakre gane eller spaltet drøvel (bifid uvula)
• Økt avstand mellom nesen og overleppen (filtrum)
• Ansiktstrekkene blir vanligvis mindre uttalte med alderen.

Øynene kan være påvirket på ulike måter (13-16):

• De fleste har moderat til alvorlig nærsynthet, ofte med skjeve hornhinner (astigmatisme).
• Det er karakterisktiske endringer i glasslegemet:
• Type 1: Ved øyelegeundersøkelse kan man se en foldet membran bak linsen i øyet (membranøs fenotype).
• Type 2: Ved øyelegeundersøkelse kan man se perlekjedeliknende fibre i glasslegemet (beaded fenotype).
• Omkring halvparten får netthinneløsning i løpet av livet.  Personer med Sticklers type 1 får ofte netthinneløsning mellom 10 og 20 års alder.  Personer med Sticklers type 2 får netthinneløsning i gjennomsnitt ved 34 års alder.
• Det er økt forekomst av grå stær (katarakt), ofte før 50 års alder.  Grå stær er vanligere ved type 2 (59 %) enn ved type 1 (36 %).  Har ofte et karakteristisk utseende med påvirkning av et segment av linsen.
• Det er økt forekomst (10 %) av grønn stær (glaukom).  Det er rapportert enkelte tilfeller av grønn stær hos spedbarn. (15)
• Noen få blir blinde på grunn av netthinneløsning.
  

• De fleste med Sticklers syndrom har nedsatt hørsel (17-19).
• Nedsatt hørsel er vanligere og mer uttalt ved type 2 og de sjeldne undertypene enn ved type 1.
• Sansetap (sensorinevralt hørselstap) er vanligst.
• I yngre aldersgrupper har en del ledningstap eller blandet hørselstap.
• Hørselstapet er vanligvis mest uttalt for høye frekvenser, spesielt ved type 1.
• Noen av dem som har lettere hørselstap, er ikke klar over at de har nedsatt hørsel.
• Det er økt forekomst av væske i mellomøret (sekretorisk otitt)/ørebetennelser, særlig hos personer med ganespalte.
• Det er økt forekomst av øresus (tinnitus).

Skjelettsystemet kan være påfvirket på ulike måter (8, 19, 20):

• Overbevegelige ledd (hypermobilitet) i ung alder.  Mange stivner til med økende alder.
• Kalvbenthet (genu valgum).
• Forstørrede ledd, mest uttalt hos barn.
• Leddsmerter, spesielt i beina og ryggen, som kan oppstå fra barnealder og forverres med tiden.
• Tidlige slitasjeforandringer (artrose).
• Leddforandringer (typisk epifyseal dysplasi med prematur artrose).
• Endringer i ryggvirvlene (platyspondyli, Schmorlske knuter), eventuelt med skjevhet i ryggen (skoliose, kyfose).
• Endringer i hoftene (protrusio acetabuli, coxa valga, Calve-Legg-Perthe-liknende forandringer).

En studie fra 1986 fant høy forekomst av en klaffefeil (mitralprolaps) hos personer med Sticklers syndrom (21).  Imidlertid viste en større studie fra 2003 (22) at ingen av 78 personer med Sticklers type 1 eller 2 hadde denne klaffefeilen.

• Ganespalte (åpen spalte, spalte i muskel/skjelett (submucøs) eller spaltet drøvel (bifid uvula)): majorkriterium, 2 poeng.
• Karakteristiske ansiktstrekk (avflatede kinnbein (malar hypoplasi), flat/bred nesebro, liten/vikende hake (mikro-/retrognati)): 1 poeng.

• Karakteristiske endringer i glasslegemet eller unormale funn på netthinnen (degenerasjon av netthinnen, hull i netthinnen, netthinneløsning, rift i netthinnen): majorkriterium, 2 poeng.

• Høyfrekvent sensorinevralt hørselstap: majorkriterium, 2 poeng
• Alder < 20 år: terskel > 20 dB ved 4-8 kHz
• Alder 20-40 år: terskel > 30 dB ved 4-8 kHz
• Alder > 40 år: terskel > 40 dB ved 4-8 kHz
• Overbevegelige (hypermobile) trommehinner: 1 poeng

• Svikt i lårbenshodet (epifyseglidning eller Calve-Legg-Perthe-liknende tilstand): 1 poeng
• Slitasjeforandringer (artrose) påvist med røntgen før 40 års alder: 1 poeng
• Endringer i ryggraden (skoliose, spondylolistese eller Scheuermann-liknende kyfose): 1 poeng

(gjelder ikke ved sjeldne undertyper med vikende (recessiv) arvegang)

• Uavhengig påvirket førstegradsslektning i et mønster forenlig med autosomal dominant arvegang, eller påvisning av genforandring i COL2A1, COL11A1 eller COL11A2 forenlig med Sticklers syndrom: 1 poeng
• I familier med vikende (autosomal recessiv) arvegang kan tilstanden skyldes genforandring i COL9A1, COL9A2 eller COL9A3.

• > 5 poeng
• Med > 1 majorkriterium 2-poengsmanifestasjon
• Fravær av trekk som tilsier at det foreligger en mer alvorlig skjelettdysplasi eller et annet syndrom

Pierre Robins sekvens bør utredes slik (23):

• Klinisk observasjon av et tverrfaglig team bestående av nyfødtlege/barnelege, øre-nese-hals-lege, plastikkirurg, klinisk ernæringsfysiolog og logoped med tanke på
• Respirasjon
• Sikre frie luftveier
• Følge blodgassverdier (transcutan registrering av pCO2 og pO2)
• Søvnregistrering
• Spising og ernæring
• Svelgevansker
• Mat/mageinnhold til lungene (aspirasjon)
• Vektøkning
• Oppstøt (gastroøsofageal refluks)
• Klinisk undersøkelse av kjeve, munn og svelg med tanke på ganespalte og trange forhold (mikro-/retrognati)
• Undersøkelse av nesen (trange forhold, påvirkning fra ganespalte)
• Neseundersøkelse, helst med kikkertundersøkelse (nasoendoskopi og eventuelt bronkoskopi) av nesen og luftveiene

Det er viktig med grundig undersøkelse av øynene (16):

• Undersøkelse av glasslegemet med vurdering av om det foreligger funn typisk for Sticklers (membranøs eller «beaded» fenotype).
• Vurdering av synsstyrke (synsskarphet (visus), detaljsyn, fokus).
• Vurdering av om det foreligger grå stær (katarakt). 
• Måling av trykk, vurdering av om det foreligger grønn stær (glaukom).
• Undersøkelse av netthinnen med vurdering av om det foreligger rifter, pigmentforandringer eller øvrige endringer (lattice degeneration).
• Utredning av funksjonelt syn hos synspedagog:
• Blikkontakt, følger med blikket (jevne/hakkete bevegelser, horisontalt/vertikalt/i sirkel, nærmere/langt borte).
• Observasjon av syn under spesielle miljøbetingelser som: lys, avstand, farger, kontrast, hode/kroppsstilling, objekter i bevegelse, objekter som står i ro, mengden av synsobjekter, dybdesyn, samsyn.
  
  
  

• Utredes hos alle med (mistanke om) Sticklers syndrom (17):
• Rentoneaudiometri.
• Taleaudiometri.
• Tympanometri.
• Måling av otoakustiske emisjoner (OAE).
• Utvidet rentoneaudiometri, høyfrekvent (EHF) på indikasjon.
• Kartlegge funksjonelle aspekt av nedsatt hørsel, spesielt taleoppfattelse i ulike kommunikative miljø.
• Vurdere hørsel under spesielle miljøbetingelser som endring av avstand, hodeposisjon, kroppsholdning, støy og miljøbelysning (munnavlesing).
• Klinisk undersøkelse med vurdering av om det er væske i mellomøret (sekretorisk otitt).
• Vurdering av om det foreligger tinnitus (sjelden).
  
  

Personer med Sticklers syndrom kan ha nedsettelse av både syn og hørsel (24).  Vi kaller dette kombinerte sansetap. Personer med alvorlig grad av kombinert syns- og hørselsnedsettelse bør få tilbud om utredning, med tanke på eventuell identifisering og diagnostisering av døvblindhet. Døvblindhet er en kombinert syns- og hørselshemming av så alvorlig grad at de nedsatte sansene vanskelig kan kompensere for hverandre.

• Vurdering av hypermobilitet med Beighton-skår.
• Utredning med røntgen og andre radiologiske undersøkelser av rygg og ledd ved feilstillinger/smerter.

Risikoen for påvirkning av hjertet ved Sticklers syndrom ser ut til å være lav (22,25).  Hjertet skal undersøkes med stetoskop (auskultasjon).  Ved symptomer på hjertepåvirkning som brystsmerter eller hjertebank eller hvis det er en bilyd på hjertet, skal hjertet undersøkes med ultralyd (ekkokardiografi).

Følgende forhold er viktig å følge opp og behandle (12,23):

Pierr​e Robin sekvens

• Pustevansker:
• En del spedbarn har tilstrekkelig effekt av mageleie.
• Svelgtube kan være aktuelt for å holde frie luftveier, eventuelt ikke-invasiv pustehjelp (CPAP, continuous positive airway pressure).
• Noen har behov for å få lagt et rør ned i luftveiene en periode (intubering) for å holde luftveiene åpne.
• Noen spedbarn går gjennom en operasjon der tungen festes til underleppen (tungefremføring/tongue-lip adhesion) for å hindre tilbakefall av tungen.  Inngrepet reverseres etter hvert som plassforholdene blir bedre.  I Norge er det leppe-kjeve-ganespalteteamene i Oslo og Bergen som utfører slike inngrep.
• Hvis disse tiltakene ikke er tilstrekkelige, kan det bli nødvendig å operere en åpning inn i luftrøret (trakeostomi) og legge inn et rør som holder luftveiene åpne.  Dette er aktuelt når barnet trenger intubering over tid.
• Hvis underkjeven ikke vokser tilstrekkelig, kan den flyttes frem kirurgisk (distraksjonsosteogenese). Craniofacialt team ved Oslo universitetssykehus kan vurdere om og eventuelt når en slik operasjon er aktuell.
• Spise- og ernæringsvansker:
• Barn med Pierre Robin vil ha økt energibehov, blant annet på grunn av økt respirasjonsarbeid.
• Mating av barnet i oppreist stilling reduserer spisevanskene.
• Bruk spesialsmokk ved mating (Habermann flasker, lammesmokk).
• Noen trenger sondeernæring via sonde gjennom nesen ned i magesekken (nasogastrisk sonde).
• Ved langvarig behov for sondeernæring kan man legge en sonde direkte inn i magesekken gjennom bukveggen (gastrostomi).
• Ved oppstøt (gastroøsofageal refluks) bør denne behandles.
• Barn med spisevansker trenger oppfølging av klinisk ernæringsfysiolog for å sikre optimal næringstilførsel.
• Ved sammensatte spise- og ernæringsvansker anbefales oppfølging av tverrfaglig spiseteam.

Det er viktig å ivareta en så normal spiseutvikling som mulig.

Ga​nespalte

Hvis barnet har ganespalte er følgende aktuelt (26,27):

• Bruk av spesialsmokk ved mating.
• Opereres etter vanlige retningslinjer.
• Behandling hos logoped ved talevansker.
• Kjeveortopedisk korreksjon av tannstilling.
• Vær oppmerksom på økt risiko for ørebetennelser.

Følgende er viktig ved oppfølging av syn og øyne (3, 13, 28):

• Regelmessig kontroll av syn og øyne hos øyelege fra diagnosetidspunktet.
• Korreksjon av synet (visus) med briller eller kontaktlinser.
• Bruk av synshjelpemidler.
• Forebyggende behandling mot netthinneløsning (kryoterapi).
• Idrett og aktiviteter med risiko for slag og støt frarådes fordi det kan utløse netthinneløsning.   Graden av restriksjoner avhenger av graden av øyepåvirkning.
• Akuttbehandling av netthinneløsning – oppsøk øyelege samme dag ved symptomer:
• Gjentatte lysglimt.
• «Gardin» som brer seg ut over en del av synsfeltet på det ene øyet.
• Alle brå endringer i synet.
• Behandling av grå stær (katarakt) etter vanlige retningslinjer.
• Behandling av grønn stær (glaukom) etter vanlige retningslinjer.
  
  

  Oppfølging av barn:

  • Barn skal følges opp hver 6. måned
  • Barn under 5 år anbefales kontroll hos barneoftalmolog.
  • Eldre barn kan gå til kontroll hos lokale øyeleger.
    Foreldre bør få opplæring i å kontrollere synsfelt av barneøyelege, basert på Donders metode (se film). Undersøkelsen bør gjøres hjemme en gang i uken.​​
     
    ​

Følgende følges opp og behandles (17, 18, 25):

• Kontroll av hørsel ved diagnosetidspunkt og deretter hver 6. måned frem til 5 års alder.  Deretter anbefales hørselskontroll en gang i året.  Hørselen skal kontrolleres også hos personer som ikke selv klager på nedsatt hørsel.
• Innlegging av dren ved væske i mellomøret.
• Bruk av hørselshjelpemidler ved nedsatt hørsel.
• Vær oppmerksom på at personer som også har nedsatt syn er spesielt sårbare for effektene av nedsatt hørsel.

• Utredning av om det foreligger endringer i hofteleddet (Calve-Legg-Perthe-liknende forandringer eller epifyseglidning) ved hoftesmerter.
• Oppfølging av feilstillinger i rygg.  De fleste tilfellene er selvbegrensende.
• Smertebehandling med ikke-medikamentelle tiltak og medikamenter uten misbrukspotensiale ved leddsmerter.
• Kirurgi kan bli aktuelt ved slitasjeforandringer (artrose), spesielt i hofter og knær eller ved uttalte feilstillinger i ryggen.
• Leddvern/fysioterapi for smerter og hypermobilitet kan være gunstig, men dokumentasjon på effekten mangler.