Medisinske forhold ved Marfans syndrom

Diagnosebetegnelser

ICD-10 Q 87.4, OMIM: 154700, Orphacode: 558

Beskrivelse

Marfans syndrom (MFS) er en av flere arvelige bindevevssykdommer. Bindevev er grunnmaterialet, "sementen", i kroppen og finnes i alle organsystemer. Ved MFS er det feil i, eller for lite av, en av trådene i bindevevet som kalles fibrillin. Dette gir en økt risiko for komplikasjoner i organer som hjerte- og karsystem, øye, den harde ryggmargshinnen (dura), lunger, hud og skjelett (1, 2). Noen har "Marfan-lignende utseende" som skyldes uvanlig lange rørknokler. De kliniske symptomene kan variere både mellom og innen familier, fra milde til alvorlige, og har en tendens til å øke med alderen.

Noen personer får symptomer tidlig og blir diagnostisert i barneårene, mange får diagnosen først i voksen alder eller som følge av at en slektning har blitt diagnostisert. Medisinsk behandling og oppfølging har som mål å forebygge og lindre symptomer. Levealderen har økt betraktelig de siste 30 årene på grunn av medisinsk og teknologisk utvikling (3).

Forekomst

I litteraturen er det beskrevet at forekomst varierer (1), fra 4,6 pr 100.000 innbyggere (4) til 17,2 pr 100.000 (5), men det er mye usikkerhet knyttet til disse tallene. Marfans syndrom er like utbredt blant kvinner og menn, og i ulike etniske grupper (6, 7).

Årsak til tilstanden

MFS skyldes en forandring (mutasjon) i fibrillin 1 genet (FBN1) (8, 9). Dette kan forårsake svakheter i bindevevet som finnes i alle kroppens organsystemer (1). Nyere forskning viser at mange symptomer ved MFS også skyldes en forstyrrelse av systemet som regulerer vekst (transforming growth factor beta (TGFβ)) (3).

Arvelighet

Marfans syndrom følger autosomal dominant arvegang. Det vil si at når en av foreldrene har tilstanden, er det 50 % sjanse for at hvert av barna får den. Dersom det påvises sykdomsgivende mutasjon hos et familiemedlem, bør det tilbys genetisk veiledning og gentesting av andre i familien. Hos omtrent 25 % av de som får påvist MFS dreier det seg om nyoppståtte tilfeller (6, 7), hvor ingen av foreldrene har tilstanden.

Kjennetegn og kliniske funn

Kjennetegnene som blir beskrevet nedenfor kan forekomme i ulik grad og i ulike kombinasjoner.

Hjerte og blodårer

Økt risiko for komplikasjoner knyttet til hjerte og blodårer(2,3,7,10):

  • Utvidelse (dilatasjon) og sprekk (disseksjon) av hovedpulsåren (aorta).
  • Risiko for utvidelse (aneurismer) i andre blodårer (arterier).
  • Påvirkning av hjerteklaffer (mitralklaffen)
  • Større forekomst av hjerterytmeforstyrrelser er beskrevet

Skjelett

Økt forekomst av endringer i skjelettet (2,11,12):

  • Mange har lange armer og ben, fingre og tær, og er generelt høye og tynne.
  • Det er hyppigere forekomst av endringer i brystkassen (fuglebryst og traktbryst), skjevstillinger i ryggen (skoliose, kyfose), forskyving av ryggvirvler (spondylolistese), redusert strekkeevne i albuene og plattfothet.
  • Noen har overbevegelige (hypermobile) ledd. Noen har nedsatt bevegelighet i enkelte ledd (kontrakturer).
  • Mange har plager fra muskler, sener og ledd som følge av feilstillinger.

Ansikt og hode

  • Mange kan ha høy/smal gane, bittvansker og tannproblemer (2, 12-14).

Hud og hinner

  • Økt tendens til blåmerker, strekkmerker og økt strekkbarhet av hud (2,15).

Øyne

Økt forekomst av øyeproblemer som følge av svakt bindevev og svake fibre i strukturene i øyet(16,17):

  • Selve øyeeplet blir ofte for langt. Dette medfører at bildedannelsen skjer foran netthinnen – øyet blir nærsynt. Dette korrigeres ved bruk av briller eller kontaktlinser.
  • Øyet har en linse som henger fast i små tråder, linsetråder. Disse består av bindevev og kan være svake eller det er for få av dem. Hvis trådene som holder øyelinsen på plass ryker kan linsen kommer ut av stilling (linseluksasjon). Operasjon med innsetting av plastlinse kan være nødvendig.
  • Linseluksasjon kan gi økt fare for netthinneavløsning som må behandles raskt for å bevare synet

Lunger

Økt risiko for lungeproblemer (2,18):

  • Økt forekomst av blærer i lungene  som gir risiko for spontan sammenklapping av lungen (pneumothorax)
  • Lungearterien kan være utvidet (dilatert). Dette gir sjeldent symptomer.
  • Endringer/feilstillinger i brystkassen (brystdeformiteter) kan gi redusert pustevolum (restriktiv lungesykdom).

Nevrologi

Økt risiko for ulike nevrologiske problemer (4,19-21):

  • Utvidelse av den harde hinnen rundt ryggmargskanalen (dural ektasi) finnes hos de fleste, som regel uten at dette gir plager.
  • Migrene er rapportert hyppigere enn i normalbefolkningen.
  • Lekkasje av ryggmargsvæske kan gi stillingsavhengig hodepine.
  • Noen få har for trange forhold rundt lillehjernen (Chiari malformasjon).

Andre symptomer

  • Det er rapportert økt forekomst av søvnapne (pustestans om natten) (22), kroniske smerter (23, 24) og uttalt tretthet (fatigue)(25).

Diagnostikk

Følgende forhold undersøkes for å sette diagnosen Marfans syndrom (2):

  • Familiehistorie
  • Karakteristiske kjennetegn og kliniske funn (som beskrevet over)
  • Ekkokardiografi
  • MR/CT av kar, bryst, mage, korsrygg og bekken
  • Øyeundersøkelser
  • Genetiske undersøkelser

Råd om henvisning til videre utredning av personer med mistanke om Marfans syndrom

Bakgrunn

Når det er mistanke om at en pasient har Marfans syndrom, bør det igangsettes en utredning for å avklare om personen har Marfans syndrom eller en annen genetisk bindevevssykdom. Det finnes ingen enkel test som gir diagnosen, og det er store kliniske overlapp mellom de ulike genetiske bindevevssykdommene med arteriesykdom. Marfans syndrom manifesterer seg i mange organsystemer. Opp gjennom tidene er diagnosen blitt stilt ved hjelp av en rekke forskjellige diagnostiske kriteriesett. Fra 1996 ble Ghent 1 kriteriene brukt. I 2010 ble kriteriene revidert, og i dag brukes hovedsakelig det nye kriteriesettet, Ghent 2, ved diagnostisering.

Førstegradsslektning med diagnosen, genforandring i FBN1-genet, utvidelse/disseksjon av aorta ascendens og/eller linseluksasjon gir stor grad av mistanke om Marfans syndrom. Raskt økende nærsynthet, "skjelvende" iris (iridodonese)/linse (fakodonese) og utvidelse av nedre del av dura rundt ryggmargen (dural ektasi) gir også sterk mistanke. Spontanpneumothorax, strekkmerker og lang, tynn kroppsbygning med lange fingre og tær samt endringer i brystkasse/rygg gir mindre grad av mistanke.

Henvisning

Avdeling for medisinsk genetikk ved Oslo universitetssykehus, Helse Bergen, Sankt Olavs Hospital og Universitetssykehuset i Nord-Norge kan være behjelpelig med vanskelig syndromdiagnostikk. En henvisning bør inneholde opplysninger fra følgende undersøkelser:

  • Ekko cor hos hjertelege med spørsmål om følgende foreligger:
    • Utvidelse av kar, spesielt aorta ascendens
    • Disseksjon av kar
    • Klaffefeil
  • Undersøkelse av øynene ved nærmeste øyeavdeling med spørsmål om følgende foreligger:
    • Luksasjon/subluksasjon av linser.
      Uvanlig flat cornea.
    • Økt akselengde (>23,5 mm).
    • Myopi > 3 dioptrier.
    • Hypoplastisk iris eller ciliærmuskel, mindre miose.

Ved klinisk mistanke om Marfans syndrom kan gentest av FBN1-genet rekvireres. Ved usikkerhet om det dreier seg Marfans syndrom eller annen bindevevssykdom, kan panel for genetiske bindevevssykdommer bestilles.  (AVKLARES MED GENETIKER!).  Rekvisisjon finnes på www.genetikkportalen.no ved å søke på Marfans syndrom. Blodprøve (EDTA-blod) sendes til Seksjon for laboratoriediagnostikk, avdeling for medisinsk genetikk, OUS – Ullevål.

Noen symptomer og tegn kan utvikles med alderen

Selv om Marfans syndrom er en medfødt tilstand, er det en klinisk erfaring at flere av funnene som kreves for å stille diagnosen først utvikles med alderen. Man kan derfor komme i en situasjon hvor man må avvente ytterligere utvikling for å kunne bekrefte eller avkrefte diagnosen.

Last ned utskriftsvenlig versjon av informasjonen om diagnostisering av Marfans syndrom

Behandling og oppfølging

Under beskrives anbefalt behandling og oppfølging ved MFS (2,3,7,26-30):

Hjerte og blodårer

Medisiner

  • Streng blodtrykkskontroll med medisiner (beta-blokkere, ACE- hemmere, AT-II-hemmere).                                
  • Forebygge bakteriell endokarditt (bakterier som kan sette seg fast på kanten av hjerteklaffer).
  • Unngå eller utvis forsiktighet med medisiner som kan ha negativ virkning på hjerte og kar:
    • Slimhinneavsvellende midler (obs mange reseptfrie nesesprayer)
    • ADHD medisiner
    • Medisiner mot migrene (Triptaner)
    • Betennelsesdempende medisiner (NSAID)

Kirurgi

Forebyggende kirurgi på hovedpulsåren (aortakirurgi) gjøres etter individuell vurdering av hjertekirurg (kar-thorax-kirurg). Personer med MFS tåler godt operasjoner i pulsårene (2,3,26).

  • Barn og aortakirurgi
    • Ved rask utvidelse av aorta diameter, eller diameter over 2 cm
  •  Voksne og aortakirurgi
    • Aortarot > 4,5 cm eller > 0,5 cm vekst i året
    • Aortabue følges nøye, vurdere operasjon> 5-6 cm
    • Nedadgående aorta (descendens): 5-6 cm eller vekst > 1 cm på et år

Anbefalt oppfølging av hjerte og blodårer

  • Ultralydundersøkelse av hjerte (ekkokardiografi) årlig, oftere ved behov.
  • MR (CT) skanning av bryst, mage og bekken hvert 2. år, oftere ved behov.
  • Vanlig oppfølging av hjerterytmeforstyrrelser (arytmier).
  • Vurdere forebyggende kirurgi hos thoraxkirurg. Det anbefales rutinemessig henvisning til thoraxkirurgisk avdeling for vurdering/oppfølging ved diagnosetidspunkt og deretter kontroller etter individuelle behov.

Oppfølging etter aortakirurgi

  • Ultralyd av hjertet (ekkokardiografi) hver 3. - 6. måned første år. Deretter hver 6. -12. måned.

Øye

Øyeoperasjon

Ulike behandlingsmetoder brukes avhengig av individuelll vurdering og behov(16,17):

  • Bruk av kontaktlinser/briller
  • Erstatte linsen i øyet med kunstig plastlinse

Anbefalt oppfølging av øyet

  • Undersøkelse av øynene ved nærmeste øyeavdeling ca. 1 gang i året eller avhengig av behov.

Oppfølging i forbindelse med svangerskap

Følgende oppfølging anbefales ved svangerskap (28-30):

  • Genetisk veiledning i forkant av planlagt graviditet
  • Ultralyd av hjerte (ekkokardiografi) straks graviditet er erkjent, deretter hver til hver andre måned avhengig av diameter på aorta og andre arterier
  • Vurdere klaffebevarende kirurgi før svangerskap
  • Seponere AT-II hemmere før svangerskapet, betablokkere anbefales gjennom graviditet og etter fødsel
  • Økt risiko for sprekk av hovedpulsåren (aortadisseksjon, arterieruptur)
  • Svangerskap anses som høyrisiko, og krever tett oppfølging. Oppfølging og fødsel skal foregå på universitetssykehus.

Ved behov kan det henvises til Nasjonal behandlingstjeneste for hjertesyke gravide ved Oslo Universitetssykehus for vurdering og oppfølging.

Fysisk belastning og aktivitetsbegrensninger

Det finnes enda lite forskning om risiko og nytte av fysisk aktivitet ved Marfans syndrom og lignende tilstander. For å unngå blodtrykksøkning og risiko for komplikasjoner i blodårene gis følgende anbefalinger om fysisk belastning og aktivitetsbegrensninger (31-35).

Det er viktig å holde seg i form, men man bør unngå følgende:

  • kollisjonsidretter som håndball, fotball, ishockey, rugby og kampsport
  • ekstremsport og risikoaktiviteter som fallskjermhopping, elvepadling og sportsdykking
  • fysisk aktivitet som er så anstrengende at man ikke kan snakke fulle setninger under aktiviteten (hold «snakkefart» under fysisk aktivitet)
  • tunge statiske øvelser (trening og aktivitet hvor man holder musklene i samme stilling over tid, som "planken")
  • løft som fordrer at man trekker inn pusten og holder pusten gjennom løftet (gir økt bukhuletrykk) (Valsalva-manøver). Viktig å puste ut under belastning
  • testing av maksimal utholdenhet, muskelstyrke og spenst

Les mer om fysisk funksjon, aktivitet og trening ved Marfans syndrom

Praktiske konsekvenser

MFS kan gi flere konsekvenser i hverdagen (23-25,36-40). Flere lever med diagnosen uten å vite det og uten særlige plager. Å få bekreftet diagnosen og få kjennskap til konsekvensene for en selv og/eller sine barn kan oppleves som et sjokk og en livskrise. Mange vil oppleve nye og til dels strenge aktivitetsbegrensninger, og alle blir anbefalt medisinsk oppfølging på spesialistnivå for flere organsystemer. Flere vil ha behov for psykologisk hjelp for å finne måter å håndtere dette på. I tillegg til høyspesialisert medisinsk oppfølging og behandling, vil mange ha spørsmål knyttet til dagligliv, barnehage, skole, fritid, utdanning og arbeid. En del opplever også kroniske smerter og uttalt tretthet  (fatigue) og noen kan ha behov for råd og oppfølging for å forebygge og håndtere slike plager. Fysisk aktivitet og trening er viktig for å holde seg i form, for noen er det aktuelt med veiledning av fysioterapeut. Enkelte vil også ha behov for yrkesveiledning og hjelp til omskolering ved store helseproblemer. Noen kan (i perioder) ha nytte av tverrfaglig oppfølging med ansvarsgruppe og individuell plan.

Les mer om psykologiske forhold ved Marfans syndrom

Les mer om dagligliv: Barnehage,skole,hjemmeliv, utdanning, arbeid og fritid, ved Marfans syndrom

Ressurser og fagmiljøer

  • Barneavdelinger ved regionsykehusene
  • Genetisk avdeling ved regionsykehusene
  • Øyeavdeling ved regionsykehusene
  • Thoraxkirurgisk avdeling ved regionsykehusene, Oslo universitetssykehus har mye erfaring
  • TAKO-senteret. Tannhelse-kompetansesenter for sjeldne medisinske tilstander, Lovisenberg sykehus
  • TRS kompetansesenter for sjeldne diagnoser, Sunnaas sykehus

Referanser

  1. Kodolitsch Y, Backer J D, Schuler H , et al 2015: Perspectives on the revised Ghent criteria for the diagnosis of Marfan syndrome. The Application of Clinical Genetics. 2015:8, 137-155
  2. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-485.
  3. Judge DP, Dietz HC. Marfan's syndrome. Lancet 2005; 366: 1965–1976
  4. Fuchs, J. Marfan syndrome and other systemic disorders with congenital ectopis lentis. A Danish national survey. Acta Paediatr1997: 86: 947-952
  5. Sun QB, Zhang KZ, Cheng TO, et al. Marfan syndrome in China: a col­lective review of 564 cases among 98 families. Am Heart J. 1990;120(4): 934–948
  6. Pyeritz E. Marfan syndrome and related disorders. In: Rimoin DL,Connor JM, Pyeritz RE, et al., eds. Emery and Rimoin's principles and practice of medical genetics, 5th edn. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone Elsevier, 2007: 3579–3624
  7. De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, et al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. American Journal of Medical Genetics. 1996;62:417-426
  8. Lerner-Ellis JP, Aldubayan SH, Hernandez AL, et al. The spectrum of FBN1, TFGBR1,TGFBR2 and ACTA2 variants in 594 individuals with suspected Marfan Syndrome, Loeys-Dietz Syndrome or Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections (TAAD). MolGenet and Metab. 2014;112:171-176
  9. Collod-B'eroud G, Bourdelles SL, Ades L, et al. Update of the UMD-FBN-1 mutation database and creation of an FBN1 polymorphism database. Hum Mutat. 2003;22:199-208
  10. Schaeffer BN, Rybczynski M, Sheikhzadeh S, Akbulak RO, Moser J, Jularic M, et al. Heart rate turbulence and deceleration capacity for risk prediction of serious arrhythmic events in Marfan syndrome. Clinical research in cardiology : official journal of the German Cardiac Society. 2015;104(12):1054-63.
  11. Jones KB, Sponseller PD, Erkula G, Sakai L, Ramirez F, et al. Symposium on the musculoskeletal Aspects of Marfan Syndrome: meeting rapport and state of the science. J Orthop res. 2006;25: 413-422
  12. Cistulli PA, Gotsopoulos H, Sullivan CE. Relationship between craniofacial abnormalities and sleep-disordered breathing in Marfan's syndrome. Chest. 2001 Nov;120(5):1455-1460
  13. Grahame R, Pyeritz RE. The Marfan syndrome: joint and skin manifestations are prevalent and correlated. Br J Rheumatol. 1995;34:126-131
  14. Jones KB, Sponseller PD, Erkula G, Sakai L, Ramirez F, et al. Symposium on the musculoskeletal Aspects of Marfan Syndrome: meeting rapport and state of the science. J Orthop res. 2006;25: 413-422
  15. Castellano JM, Silvay G, Castillo JG. Marfan syndrome: clinical surgical and anesthetic considerations.Semin in cardiothorac and vasc anes. 2013; 18(3):260-271
  16. Maumenee IH. 1981. The eye in the Marfan syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc 79: 684–733
  17. Drolsum, L, Rand-Hendriksen S, Paus B, Geiran O, and Semb SO. 2015. Ocular findings in 87 adults with Ghent-1 verified Marfan syndrome. Acta Ophthalmologica 93 (1); 46-53
  18. Taille C, Mariam Tchitchinadze M, Milleron O, Crestani B, Jondeau G. Characteristics Of Patients With Spontaneous Pneumothorax In Marfan Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191:A3040
  19. Pyeritz RE, Fishman EK, Bernhardt BA, Siegelman SS. Dural ectasia is a common feature in the Marfan syndrome. Am J Hum Genet 1988;43:726–732
  20. Lundby R, Rand- Hendriksen S, Hald J K et al. Dural Ectasia in Marfan syndrom: A Case Control Study. Am J Neuroadiol 2009. 30; 1534-1540
  21. Vis JC, Timmermans J, Post MC et al. Increased prevalence of migraine in Marfan syndrome. Int J Cardiol. 2009; 136:330 – 334
  22. Rybczynski, M, Dietmar Koschyk D, Karmeier A, Gessler N et al. Frequency of Sleep Apnea in Adults With the Marfan Syndrome. Am J Cardiol. 2010; 105:1836-1841
  23. Nelson AM, Walega DR McCarthy RJ. Clinical Journal of Pain. 2015;31(12):1080-1086.
  24. Velvin G, Bathen T, Rand-Hendriksen S, Geirdal AO. Systematic review of chronic pain in persons with Marfan syndrome. Clin Genet. 2015: 89;647-658.
  25. Bathen T, Velvin G, Robinson HS, Rand-Hendriksen S. Fatigue in adults with Marfan syndrome, occurrence and associations to pain and other factors. Am J Med Genetics 2014 164A: 1931-1939
  26. Cook JR, Ramirez F. Clinical, diagnostic and therapeutic aspects of the Marfan syndrome.Adv in Exp Med and Biol. 2014;802:77-94
  27. Tinkle BT, Howard M. the COMMITTEE ON GENETICS. Health Supervision for Children With Marfan Syndrome. Pediatrics. 2013; 132 (4): e1059 -e1072
  28. Cox DA, Ginde S, Kuhlmann RS, Earing MG. Management of the pregnant woman with Marfan syndrome complicated by ascending aorta dilation. Arch Gynecol Obstret. 2014; 290(4):797-802
  29. Muiño Mosquera L, De Backer J. Managing aortic aneurysms and dissections during pregnancy. Expert review of cardiovascular therapy. 2015;13(6):703-714
  30. Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C, Cifkova R, Ferreira R, Foidart JM, et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal. 2011;32(24):3147-3197.
  31. Benninghoven D, Hamann D, von Kodolitsch Y, Rybczynski M, Lechinger J, Schroeder F, et al. Inpatient rehabilitation for adult patients with Marfan syndrome: an observational pilot study. Orphanet journal of rare diseases. 2017;12(1):127.
  32. Cheng A, Owens D. Marfan syndrome, inherited aortopathies and exercise: What is the right answer? British journal of sports medicine. 2016;50(2):100-104
  33. Pelliccia A, Fagard R, Bjornstad HH, Anastassakis A, Arbustini E, Assanelli D, et al. Recommendations for competitive sports participation in athletes with cardiovascular disease: a consensus document from the Study Group of Sports Cardiology of the Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and the Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology. European heart journal. 2005;26(14):1422-1445.
  34. Braverman AC, Harris KM, Kovacs RJ, Maron BJ. Eligibility and Disqualification Recommendations for Competitive Athletes With Cardiovascular Abnormalities: Task Force 7: Aortic Diseases, Including Marfan Syndrome: A Scientific Statement From the American Heart Association and American College of Cardiology. Circulation. 2015;132(22):e303-309
  35. Chaddha A, Eagle KA, Braverman AC, Kline-Rogers E, Hirsch AT, Brook R, et al. Exercise and Physical Activity for the Post-Aortic Dissection Patient: The Clinician's Conundrum. Clinical cardiology. 2015;38(11):647-651
  36. Velvin G, Bathen T, Rand-Hendriksen S, Geirdal A.Ø. Systematic review of the psychosocial aspects of living with Marfan syndrome. Clin Genet 2015:87:2:109-116
  37. Velvin G, Bathen T, Rand-Hendriksen S, Ostertun Geirdal A. Work participation in adults with Marfan syndrome: Demographic characteristics, MFS related health symptoms, chronic pain, and fatigue. Am J Med Genet A. 2015: 167 (12); 3082-3090.
  38. Velvin G, Bathen T, Rand-Hendriksen S, Geirdal AO. Satisfaction with life in adults with Marfan syndrome (MFS): associations with health-related consequences of MFS, pain, fatigue, and demographic factors. Quality of life research : an international journal of quality of life aspects of treatment, care and rehabilitation. 2016. DOI 10.1007/s11136-015-1214-1
  39. Rand-Hendriksen S, Johansen H, Semb SO, Geiran O, StanghelleJK, Finset A. Health-related quality of life with Marfan syndrome: a cross-sectional study of Short Form 36 in 84 adults with verified diagnosis. Genet Med 2010: 12 (8): 517.
  40. De Bie S, De Paepe A, Delvaux I, Davis S, Hennekam RC. Marfan syndrome in Europe. A questionnaire study on patients perceptions .Community Genet 2004: 7 (4): 216–226.

 

Sist faglig oppdatert oktober 2015.