Medisinske forhold ved Loeys-Dietz' syndrom

Diagnostikk, behandling og oppfølging

Beskrivelse

Loeys-Dietz' syndrom (LDS) er en av flere arvelige bindevevssykdommer (1,2). Ved LDS er det primært økt risiko for utvidelse (dilatasjon/aneurisme) og rift (disseksjon) eller sprekkdannelse (ruptur) i pulsårene (arteriene).  Personer med LDS kan også ha hjertefeil, endringer i skalle/ansikt, feilstillinger i ledd og endrede leddutslag, endringer i huden, brokk og plager fra mage/tarm (2).

Diagnosebetegnelser

ICD-10 kode: Q87.5, OMIM (LDS1 – 5): 609192, 610168, 613795, 614816, 615582, Orphakode (LDS 1 og 2): 60030

Forekomst

Man vet ikke sikkert hvor mange som har LDS (3). Én artikkel antyder forekomst til å være 1 person per 50.000 innbyggere (2). TRS kjenner i januar 2018, rundt 50 personer med Loeys-Dietz' syndrom, flest med type 2.

Årsak

Loeys-Dietz' syndrom skyldes genforandringer (mutasjoner) som påvirker et av kroppens signalsystemer (transforming growth factor beta, TGF-beta) (1, 3-5).

 Per 2016 kjente man 5 forskjellige gener som gir Loeys-Dietz' syndrom type 1-5: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 og TGFB3 (6).

Arvelighet

Loeys-Dietz' syndrom følger autosomal dominant arvegang (3). Det vil si at når en av foreldrene har tilstanden, er det 50 % risiko for at hvert av barna arver genvarianten (mutasjonen), og dermed risiko for å utvikle sykdommen. Dersom det påvises sykdomsgivende variant hos et familiemedlem, bør det tilbys genetisk veiledning, slik at andre i familien også får undersøkt om de har genvarianten. I en artikkel rapporteres at ca 75 % av de som får påvist Loeys-Dietz' syndrom er nyoppståtte tilfeller (3). Dette tallet vil antagelig endre seg når flere pårørende etter hvert blir undersøkt for familiens genvariant.

Symptomer og kjennetegn

Sykdomsuttrykk og alvorlighetsgrad varierer fra person til person, også innad i familier der flere har sykdommen. Noen personer får symptomer tidlig og blir diagnostisert i barneårene, mange får diagnosen først i voksen alder eller som følge av at en slektning har blitt diagnostisert. Følgende symptomer og funn KAN finnes i ulik grad (3-7):

Hjerte/kar 

  • Utvidelse (dilatasjon/aneurisme) av deler av store og mellomstore pulsårer (arterier), med risiko for rift (disseksjon) eller sprekkdannelse ruptur) i pulsårene (arteriene).

  • Ved CT- og MR-undersøkelse kan det hos mange påvises «krøllete pulsårer» (tortuous arteries), som skyldes unormalt lange og slyngede pulsårer, oftest i hals og lysker.

  • Medfødte hjertefeil og klaffefeil, hjerneblødning, hjerterytmeforstyrrelse (atrieflimmer) (beskrevet spesielt ved SMAD3-mutasjoner) og forstørret hjerte (hypertrofi av venstre ventrikkel)

Her kan du se en liten animasjonsfilm  om sykdommer i hovedpulsåren (aorta) ved Loeys-Dietz' syndrom og lignende tilstander.

 

Skjelett

  • De fleste er normalt høye, men noen har lange lemmer i forhold til kroppen.

  • Noen blir født med hofteluksasjon, klumpfot og noen er hypotone (slappe) ved fødselen.

  • Endringer i brystkassen (fuglebryst, traktbryst).
  • Skjevstillinger i ryggen (skoliose og kyfose).
  • Instabilitet i nakken (spesielt LDS type 1 og 2)
  • Forskyving av ryggvirvler(spondylolistese).  
  • Plattfothet.
  • Noen, men ikke alle, har overbevegelige (hypermobile) ledd. Andre har nedsatt bevegelighet/ stivhet i enkelte ledd (kontrakturer), og noen har en kombinasjon av overbevegelige og stive ledd.
  • Lav bentetthet/benskjørhet – (osteoporose), økt bruddtendens, forsinket bruddtilheling, tidlig artrose (ved SMAD3-mutasjoner), degenerasjon av mellomvirvelskiver i ryggen og meniskskader. 

Ansikt/hode 

  • Ganespalte og bred eller spaltet drøvel

  • Sammenvoksning av en eller flere av «sømmene» (suturene) mellom skallebena (craniosynostose )
  • Skjevhet i ansiktet (ansikts-asymmetri), høy/smal gane, bittvansker og tannproblemer

Mage/tarm 

  • Vekslende forstoppelse og løs avføring (irritabel tarm)

  • Inflammatorisk tarmsykdom, matallergier og matvareintoleranser

Hud og hinner 

  • Tynn, gjennomskinnelig hud med synlige åretegninger, mest på bryst, rygg og baken

  • Økt tendens til blåmerker

  • Strekkmerker
  • Unormalt utseende (atrofiske) arr og forsinket sårtilheling

Øyne

  • Blålig bindehinne (sklera)
  • Netthinneløsning
  • Grå stær (katarakt)  
  • Nærsynthet
  • Skjeling
  • Nedsatt syn

Lunger

  • Personer med LDS kan ha økt forekomst av blærer i lungene. Dette gir høyere risiko for å få punktert lunge (spontanpneumothorax).  Hvis du vil vite mer om hva punktert lunge (pneumothorax) er kan du se kort animasjonsfilm fra Norsk helseinformasjon.  

Personer med LDS har også økt risiko for:

  • Redusert pustevolum (restriktiv lungesykdom)
  • Pustestopp under søvn (søvnapnoe)
  • Utvidelse (dilatasjon) av lungearterien

Nevrologi 

  • Utvidelse av den harde hinnen rundt ryggmargskanalen (dural ektasi)

  • Vannhode (hydrocephalus)

  • Endringer i nedre del av hjerneskallen slik at nedre del av lillehjernen kommer ned i det store hullet (foramen magnum) i overgangen mellom hodet og nakken (Chiari-malformasjon)

Andre komplikasjoner og symptomer

  • Det kan være skjørt vev i indre organer med økt risiko for:
    • Sprekkdannelser (ruptur) i for eksempel milt eller tarm
    • Nedfall (prolaps) av tarm, livmor, blære
    • Brokk
    • Åreknuter
  • En del har plager med smerter og uttalt tretthet (fatigue)

Diagnostikk

For å stille diagnosen Loeys-Dietz' syndrom anbefales følgende (3):

  • Gjennomgang av familiehistorien
  • Klinisk undersøkelse med gjennomgang av symptomer og kjennetegn beskrevet over
  • Ultralyd av hjertet (ekkokardiografi)
  • Billeddiagnostikk (MR/CT) av kar i hode, hals, bryst, mage og bekken
  • Genetiske undersøkelser (påvisning av sikker eller sannsynlig sykdomsgivende variant i et av genene som er kjent for å gi LDS)

Differensialdiagnostikk

Utredning av personer med Loeys-Dietz syndrom kan være utfordrende fordi andre bindevevstilstander med påvirkning av hovedpulsåren kan ha overlappende symptomer og tegn. Mange av symptomene og tegnene er uspesifikke og forekommer i varierende grad også hos friske. Flere tilstander har en egen fremgangsmåte for diagnostisering (diagnostiske kriterier).

Les mer om diagnostisering av bindevevstilstander med arteriepåvirkning

Utredning av foreldre, søsken og barn (1.gradsslektninger)

Genetisk veiledning er aktuelt i følgende tilfeller:

  • Når det er gjort funn ved DNA-undersøkelse av pasienten eller pasientens slektninger, kan disse henvises til genetisk veiledning ved en avdeling for medisinsk genetikk.
  • Dersom pasienten selv (ennå) ikke har symptomer på arvelig bindevevssykdom, men en slektning har fått påvist en genforandring (mutasjon) i et av Loeys-Dietz genene, kan pasienten testes prediktivt for familiemutasjonen dersom slektningen som har forandringen har gitt pasienten en kopi av prøvesvaret eller skriftlig samtykke til innsyn i journal der prøvesvaret fremgår. Genetisk veiledning av pasienten er lovbestemt før undersøkelsen kan foretas.
  • Prediktiv genetisk testing av barn under 16 år er tillatt dersom påvisning av en sykdomsgivende DNA-forandring kan utløse forebygging eller behandling av tilstanden. Genetisk veiledning av foreldrene er lovbestemt før undersøkelsen kan foretas.

Behandling og oppfølging

Under beskrives anbefalt behandling og oppfølging ved Loeys-Dietz' syndrom (3,5, 8-13):

Medisinsk behandling og livsstil

Medisiner

  • Streng blodtrykkskontroll med medisiner som reduserer belastningen på hovedpulsåren (beta-blokkere, AT-II-hemmere, eventuelt ACE- hemmere).                                
  • Forebygge bakteriell endokarditt (bakterier som kan sette seg fast på kanten av hjerteklaffer). Dette er aktuelt de første 6 månedene etter operasjon på hjerte/kar, for personer som har kunstig hjerteklaff, eller personer som har hatt bakteriell endokarditt før.
  • Unngå eller utvis forsiktighet med medisiner som kan ha negativ virkning på hjerte og kar. Fordelen med bruk av slike medisiner må veies opp mot risiko.
    • Slimhinneavsvellende midler (obs mange reseptfrie nesesprayer)
    • ADHD-medisiner
    • Medisiner mot migrene (Triptaner)
    • Betennelsesdempende medisiner (NSAID)
    • Fluorokinoloner – en gruppe bredspektrede antibiotika. Statens legemiddelverk anbefaler forsiktighet ved bruk av disse preparatene til personer med økt risiko for aortasykdom. Les mer her.
    • Stimulerende stoffer som amfetamin og kokain gir stor belastning på hjertet og blodårene og frarådes sterkt.

Livsstil

Kirurgi

Operasjon med utskifting av utvidede områder av pulsårer (arterier) inklusive hovedpulsåren (aorta) gjøres forebyggende etter individuell vurdering for å hindre rift (disseksjon) i pulsåren (3,5,8). Sammenliknet med mennesker med Marfans syndrom, ønsker man å operere ved mindre dimensjon (se nedenfor) av pulsårer/aorta. Som gruppe tåler personer med LDS operasjoner i pulsårene godt.

Det er viktig å sjekke instabilitet i nakke (atlantoaxial instabilitet) før narkose (anestesi). Dette undersøkes med røntgenbilder av nakken i full strekk og full bøy (fleksjons-ekstensjonsrøntgen).

Aortakirurgi hos barn med LDS:

Følgende anbefalinger gjelder for aortakirurgi hos barn (3):

  • Vente til aortaroten er minst 2 cm
  • Ved langsom progresjon, lite funn knyttet til ansiktstrekk og manglende familiehistorie, vent til 4 cm
  • Ved rask progresjon, typiske ansiktstrekk og familiehistorie bør tidlig operasjon vurderes

Aortakirurgi hos voksne med LDS:

Følgende anbefalinger gjelder for aortakirurgi hos voksne (3,5,8,9):

  • Ved aortarot > 4 cm eller > 0,5 cm vekst i året
  • Aortabue følges nøye, vurdere operasjon > 4 cm
  • Aorta descendens: ved 4,0 - 4,5cm eller vekst > 1 cm på et år

Anbefalt oppfølging av hjerte/kar

Følgende er anbefalt (3,5):

  • Ultralyd av hjertet (ekkokardiografi) årlig, oftere ved behov
  • MR (CT) av hode, hals, bryst, mage og bekken, årlig / hvert 2. år avhengig av funn
  • Oppfølging av hjerterytmeforstyrrelser (arytmier) i henhold til vanlige retningslinjer
  • Vurdere forebyggende kirurgi hos thoraxkirurg. Det anbefales rutinemessig henvisning til thoraxkirurgisk avdeling for vurdering/oppfølging ved diagnosetidspunkt og deretter individualisert kontroll avhengig av om det er funnet utvidede pulsårer eller ikke

Pasienter med Loeys-Dietz syndrom kan henvises for vurdering av oppfølging og behandling ved klinikk for arvelige bindevevssykdommer med arteriesykdom ved Oslo Universitetssykehus

Oppfølging i forbindelse med svangerskap

Pasienter med Loeys-Dietz' syndrom har økt risiko for utvidelse (dilatasjon/aneurisme), rift (disseksjon) og sprekkdannelse ( ruptur) av hovedpulsåren (aorta) og andre større pulsårer (arterier). Det er også økt risiko for sprekk (ruptur) av blære og gravid livmor. Svangerskap anses som høyrisiko, og krever tett oppfølging. Oppfølging og fødsel skal foregå på universitetssykehus.

Følgende oppfølging anbefales ved svangerskap (5,12,13):

  • Genetisk veiledning i forkant av planlagt graviditet
  • Ekkokardiografi, evt. MR om mulig før svangerskapet, alternativt straks graviditet er erkjent
  • Ved utvidelse av første del av hovedpulsåren (aorta ascendens) vurderes klaffebevarende kirurgi før svangerskap
  • Videre oppfølging med ekkokardiografi og/eller MR avhengig av hvilke forandringer i arterier som er funnet
  • AT-II-blokkere (losartan) tas bort før svangerskapet, betablokkere anbefales

Ved behov kan det henvises til Nasjonal behandlingstjeneste for hjertesyke gravide ved Oslo Universitetssykehus for vurdering og oppfølging.

Ressurser og fagmiljøer

  • Barneavdelinger ved regionsykehusene

  • TAKO-senteret. Tannhelse-kompetansesenter for sjeldne medisinske tilstander, Lovisenberg sykehus

  • TRS kompetansesenter for sjeldne diagnoser, Sunnaas sykehus

Brukerforening

Marfanforeningen - foreningen for Marfans syndrom, Loeys-Dietz' syndrom og lignende tilstander.

Referanser

  1. Loeys BL, Chen J, Neptune ER, Judge DP, Podowski M, Holm T, et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nature genetics. 2005;37[3]:275-81.
  2. Colombi M, Dordoni C, Chiarelli N, Ritelli M. Differential diagnosis and diagnostic flow chart of joint hypermobility syndrome/ehlers-danlos syndrome hypermobility type compared to other heritable connective tissue disorders. American journal of medical genetics Part C, Seminars in medical genetics. 2015;169c[1]:6-22.
  3. Loeys BL, Dietz HC. Loeys-Dietz Syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, et al., editors. GeneReviews[R]. Seattle [WA]: University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. All rights reserved.; 1993.
  4. Loeys BL, Schwarze U, Holm T, Callewaert BL, Thomas GH, Pannu H, et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. The New England journal of medicine. 2006;355[8]:788-98.
  5. MacCarrick G, Black JH, 3rd, Bowdin S, El-Hamamsy I, Frischmeyer-Guerrerio PA, Guerrerio AL, et al. Loeys-Dietz syndrome: a primer for diagnosis and management. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2014;16[8]:576-87.
  6. Aida M, Gillis E, Morisaki H,  Verhagen j et al. Mutations in TGF-β Ligand, TGFB3, Cause Syndromic Aortic Aneurysms and Dissections. J Am Coll Cardiol 2015;65:1324-36
  7. Fuhrhop SK, McElroy MJ, Dietz HC, 3rd, MacCarrick GL, Sponseller PD. High prevalence of cervical deformity and instability requires surveillance in Loeys-Dietz syndrome. J Bone Joint Surg Am. 2015;97[5]:411-9.
  8. Williams JA, Hanna JM, Shah AA, Andersen ND, McDonald MT, Jiang YH, et al. Adult surgical experience with Loeys-Dietz syndrome. Ann Thorac Surg. 2015;99[4]:1275-81.
  9. Aalberts JJ, van den Berg MP, Bergman JE, du Marchie Sarvaas GJ, Post JG, van Unen H, et al. The many faces of aggressive aortic pathology: Loeys-Dietz syndrome. Netherlands heart journal : monthly journal of the Netherlands Society of Cardiology and the Netherlands Heart Foundation. 2008;16[9]:299-304.
  10. Loeys BL. Dietz HC. Loeys-Dietz Syndrome. Synonym: Loeys-Dietz Aortic Aneurysm Syndrome. Gene Reviews. Initial Posting: February 28, 2008; Last Update: March 1, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1133/
  11. Milewiscz DM, Regalado E. Genereviews ®, Heritable thoracic aortic disease overview. 2017 
  12. Cronin J, Bazick Cuschieri H, Dong X, Oswald G, Russo M, Dietz H, et al. Anesthesia considerations for cesarean delivery in a patient with Loeys-Dietz syndrome. A & A case reports. 2015;4[4]:47-8.
  13. Gutman G, Baris HN, Hirsch R, Mandel D, Yaron Y, Lessing JB, et al. Loeys-Dietz syndrome in pregnancy: a case description and report of a novel mutation. Fetal Diagn Ther. 2009;26[1]:35-7.

Sist faglig oppdatert november 2018.

Fant du det du lette etter?
Vi trenger din hjelp for å forbedre sidene våre. Tilbakemeldingen din vil bli lest og håndtert, men vi kan dessverre ikke besvare den. Husk å ikke sende personlig informasjon, for eksempel e-post, telefonnummer eller personnummer.